## 2.Prise en charge spécifique : Traitement antiépileptique

Le traitement antiépileptique doit être débuté en extrême urgence devant des crises continues ou subintrantes persistant plus de 5 min pour deux raisons :

-Majoration des dégâts neuronaux.

-Induction d'une pharmaco-résistance dont les mécanismes sont encore mal connus.

La prise en charge d'un EME larvé est aussi urgente sans attendre l'EEG si l'histoire clinique et les manifestations observées sont évocatrices.

La recherche de CI concernant certaines molécules doit être effectuée au préalable, en particulier l'existence de troubles conductifs CI la phénytoïne.

- Benzodiazépine = traitement AE de 1 ère ligne

1. - Rivotril (Clonazépam): Intra-Veineuse Directe(IVD) 0,015 mg.kg-1 (soit 1 mg pour 70 kg ; maximum 1,5 mg)

   -Chez l'adulte, en l'absence de voie d'abord veineuse, midazolam (hypnovel) IntraMusculaire (IM) (0,15 mg.kg-1 soit 10 mg IM (adulte de 70 kg)

   -Chez l'enfant en l'absence de voie IV

2. - Valium (diazépam) (Intra-Rectale) (IR) 0,5 mg.kg-1 (maximum 10 mg)

3. - ou midazolam (hypnovel) (Voie Buccale) 0,3 mg.kg-1 de (max 10 mg).

-Répéter l'injection de la BZD, à l'exception du midazolam, en cas de persistance clinique de l'EMETCG 5 minutes après la première injection.

-Si l'état respiratoire s'est dégradé, il est prudent de n'administrer qu'une demi-dose.

Les benzodiazépines : clonazepam, diazépam,midazolam : Mécanisme d'action : Agoniste des récepteurs GABA érgique ; ↑la fréquence d'ouverture du canal Cl-(il augmente l'affinité du GABA à son récepteur)

Tableau VI : Délai et durée d'action des benzodiazépines de première ligne
| délai d'action | durée d'action | demi-vie d'élimination
DIAZEPAM | 1 à 3 min | 15 à 20 min | 20 à 40 h
CLONAZEPAM | 1 à 3 min | 6 à 8 h | 26 à 42 h
LORAZEPAM | < 5 min | 6 à 12 h | 15 h
MIDAZOLAM | < 1 à 1,5 min | 15 min à 4 h | 1,3 à 3,5 h

- Antiépileptique de 2 éme ligne

En cas de persistance clinique de l'EMETCG 5 minutes après la deuxième injection de BZD il faut administrer en IV un antiépileptique 2éme ligne.

1. Valproate de sodium : 40 mg.kg-1 en 15 mins, sans dépasser 3 g.

2. Fosphénytoïne : 20 mg.kg-1, débit maxi 100 à 150 mg.min -1, ou phénytoïne : 20 mg.kg-1 à débit max 50 mg.min -1 (si âge > 65 ans : 15 mg.kg-1 et débit réduit)

3. Phénobarbital : 15 mg.kg -1, débit 50 à 100 mg.min -1

4. Lévétiracétam : 30 à 60 mg.kg-1 en 10 min, sans dépasser 4 g

   Remarque : Toute la dose prescrite de ces antiépileptiques doit être administrée, même si les convulsions s'arrêtent pendant l'injection.

   - -Le valproate de sodium

     Mécanisme d'action : C'est un inhibiteur des canaux sodiques voltage dépendant et effet GABA mimétique (entrée du Cl).

     Il est le traitement de deuxième ligne qui semble avoir le meilleur rapport efficacité/tolérance, avec une efficacité évaluée à de 75,7%. Son profil de tolérance est très favorable, avec l'absence d'effets cardiovasculaires, de dépression respiratoire, et peu de somnolence. La principale complication est la survenue d'une encéphalopathie, parfois associée à une hyperammoniémie, réversible à la réduction ou l'arrêt du traitement.

     Le valproate doit être utilisé avec précaution chez des patients aux antécédents hépatiques et est contre-indiqué en cas de pathologie mitochondriale. Chez les femmes en âge de procréer, il est à utiliser qu'à titre exceptionnel, si absence d'un autre traitement de deuxième ligne.

   - - La (fos)phénytoïne :

     Mécanisme d'action : C'est un inhibiteur des canaux sodiques voltage dépendant.

     Il a une efficacité équivalente au valproate mais inférieure (50,2% versus 75,7%).

     Son profil de tolérance est moins favorable sur le plan cardio-vasculaire, avec des effets hémodynamiques fréquents (hypotension artérielle = 28 à 50%) et des arythmies (2%), imposant une surveillance tensionnelle et cardiaque. La phénytoïne est contre indiquée en cas de bloc auriculoventriculaire ou de tachyarythmie, et nécessite des précautions chez les sujets ayant une cardiopathie et les sujets âgés. Elle est aussi contre-indiquée chez les patients avec une épilepsie génétique (idiopathique) généralisée. La fosphénytoïne sera préférée à la phénytoïne pour éviter le risque cutané en cas d'extravasation du produit.

   - -Le phénobarbital

     Mécanisme d'action : Agoniste des récepteurs GABA érgique ; sensibilise les récepteurs GABA (↑la durée d'ouverture du canal Cl-).

     Il a une efficacité estimée à 73,6%. La seule étude randomisée comparant le phénobarbital au valproate en première ligne, qui a été menée chez l'enfant, ne retrouve pas de différence d'efficacité, mais des effets secondaires plus fréquents à type d'hypotension et de dépression ventilatoire, imposant un monitoring tensionnel et respiratoire. Les troubles de la conscience induits par le traitement imposent une surveillance rapprochée. Compte tenu de ces effets secondaires, et malgré son efficacité, le phénobarbital est pour certains plutôt à éviter.

   - - Le lévétiracétam

     Mécanisme d'action : inhibiteur pré synaptique de la recapture du glutamate.

     Il a une efficacité évaluée à 68,5%. La dose utilisée, de 20 mg.kg-1, pourrait être insuffisante. Le niveau de preuve de l'efficacité du lévétiracétam est encore insuffisant pour le recommander en priorité, malgré un excellent profil de tolérance, et une absence d'effet indésirable grave.

Figure 1: Les mécanismes d'action des antiépileptiques

Remarque : Chez l'enfant il existe deux particularités :

- 1. Le valproate de sodium est peu utilisé et doit même être évité lorsque la cause de l'EME n'est pas connue, pouvant aggraver une maladie innée du métabolisme sous-jacent ;

- 2. Avant cinq ans la pharmacocinétique de la fosphénytoïne n'est pas connue, on utilise donc de préférence la phénytoïne.

Remarque :

- Si l'EMETCG est contrôlé, le patient étant réveillé, et si la cause n'est pas immédiatement réversible, un traitement antiépileptique de relais doit être débuté dès que possible, initialement associé à une BZD (clonazépam, clobazam).

- Coma thérapeutique et traitement anti épileptique de 3 éme ligne (EMETCG réfractaire)

-Si les convulsions persistent trente minutes après le début de l'administration du traitement de deuxième ligne, on se trouve devant un EMETCG réfractaire. Il faut alors probablement chez l'adulte, après intubation trachéale sous anesthésie en séquence rapide, recourir en troisième ligne à un coma thérapeutique au moyen d'un agent anesthésique IV.

Posologies des agents anesthésiques utilisés à visée antiépileptique :

- 1. Propofol (1 à 2 mg/kg en bolus IV, répété jusqu'à disparition des crises, suivi d'une perfusion de 3-4 mg/kg/h, éventuellement couplé à du midazolam 0.2 mg/kg/h)

- 2. Midazolam (5 mg en bolus IV, répété jusqu'à disparition des crises, suivi d'une perfusion de 0.2- 0,5 mg/kg/h).

- 3. L'alternative : thiopental : 1,5 à 2,5 mg.kg-1 en bolus IV sur 20 secondes puis bolus de 50 mg toutes les 2 à 3 minutes jusqu'à disparition des crises, suivis par une perfusion de 2 à 5 mg.kg-1 .h -1

-Le propofol (2,6 di-isopropylphénol) est un anesthésique général d'action rapide (délai d'environ 30 secondes), de courte durée et permettant un contrôle facile du niveau d'anesthésie et un réveil généralement rapide. Son mécanisme d'action est mal connu, toutefois le propofol semble provoquer des effets sédatifs/anesthésiques par la modulation positive de la fonction inhibitrice du neurotransmetteur GABA activé par la fixation du récepteur GABAA. L'adjonction de petites doses de BZD permettrait de réduire la dose de propofol et donc probablement le risque d'un syndrome de perfusion du propofol (PRIS). La dose maximale de propofol est de 5 mg.kg-1 .h -1 pour une durée de moins de 48 heures et des contrôles pluriquotidiens du lactate et des créatines kinases sont conseillées.

-Le midazolam : il a été décrit comme sûr à hautes doses ; de plus il présente moins d'effets indésirables (infections, hypotension) et une plus courte durée d'hospitalisation que le thiopental.

Inconvénient : Phénomène de tachyphylaxie en cas d'administration prolongée.

-Le Thiopental est un barbiturique soufré d'action brève qui, par voie intraveineuse, permet l'induction anesthésique, ou une anesthésie générale de courte durée. L'action initiale prédominante est une dépression de la substance réticulée mésencéphalique.

Inconvénient : Demi-vie prolongée ce qui rend difficile l'évaluation clinique de l'évolution de l'EME. Risque de mauvaise tolérance hémodynamique et d'immunosuppression.

- Remarque : Chez l'adulte il est possible, à ce stade d'EMETCG réfractaire, de différer le recours à l'anesthésie générale, en administrant un autre antiépileptique de deuxième ligne :

1. -si l'EME évolue depuis moins de 60 minutes

2. -et s'il s'agit d'un patient avec épilepsie connue ne présentant pas de facteur d'agression cérébrale manifeste.

Cette attitude est recommandée lorsque le recours à la ventilation mécanique est déraisonnable (limitation des thérapeutiques autres que de confort).

- Remarque : Chez l'enfant, en cas d'EMETCG réfractaire, le recours à un autre antiépileptique de deuxième ligne avant les anesthésiques généraux est la pratique la plus habituelle.

Lors d'un traitement par agents anesthésiques, il faut probablement chercher à obtenir sur l'EEG une suppression des crises voire un tracé de « burst-suppression » pendant au moins 24 heures, puis réduire progressivement les anesthésiques généraux sur environ 6 heures sous contrôle EEG (figure 2). Le coma induit s'accompagne en effet sur le plan EEG d'activités paroxystiques épileptiformes à type de pointes, pointes-ondes, ou de tracés de burst–suppression (alternance de périodes de dépression intense de l'électrogenèse et de bouffées de paroxysmes amples) qui sont à différencier des activités paroxystiques d'origine épileptique.

Figure 2: tracé de BURST suppression

- 9.2.4 EMETCG super-réfractaire

-Lors d'un EMETCG super-réfractaire, les agents anesthésiques utilisés en première intention (midazolam ou propofol) sont repris. En cas de contrôle de l'EME vérifié par l'EEG, au mieux continu, il est conseillé de poursuivre le traitement plus de 24 heures, puis d'arrêter progressivement l'anesthésie générale.

-En cas d'échec d'emblée ou secondairement, il faut probablement recourir à la kétamine (bolus de 1 à 3 mg.kg-1 puis 0,5 à 5 mg.kg-1 .h -1) couplée à une BZD ou au thiopental.

La kétamine est un anesthésique général non barbiturique, d'action rapide. Il entraîne une anesthésie particulière, dite dissociative, par diminution de l'activité au niveau du néocortex et des structures sous-corticales (thalamus) et par augmentation de l'activité au niveau du système limbique et de la substance réticulée.

-En cas d'échec il faut poursuivre l'anesthésie et discuter le recours à d'autres thérapeutiques : adjonction d'antiépileptiques, régime cétogène, corticothérapie ± immunothérapie.

Remarque : Lors d'un EMETCG réfractaire et a fortiori super-réfractaire, le maintien ou l'instauration d'un traitement antiépileptique de fond est dans tous les cas nécessaire.

Remarque : Au décours d'un EMETCG traité, la persistance du coma sans convulsions ne doit pas conduire à l'intensification du traitement antiépileptique sans avoir étayé une éventuelle poursuite de l'EME par l'EEG.

- 9.2.5 EME larvé

Chez un patient d'emblée dans le coma, la présence de signes cliniques évocateurs d'un EME larvé, peut conduire à l'administration de BZD, voire d'un traitement de deuxième ligne en attendant l'EEG.

Le schéma thérapeutique proposé est illustré par la figure 3 :